Zeste同源物2增强子在桥本甲状腺炎B淋巴细胞亚群中的表达及其抑制剂的治疗机制及效果研究

分类： 医学、药学 >> 临床医学 提交时间： 2023-12-27 合作期刊: 《中国全科医学》

易圣果 曹业迪 赵雪 卢桂芝 张杨 丛铁川 张澜波 张继新 梁振威 屈晨雪 张俊清 高莹

摘要： 背景 甲状腺自身抗体是诊断桥本甲状腺炎（HT）的标志，B 淋巴细胞在 HT 的发病机制中发挥重要作用。Zeste 同源物 2 增强子（EZH2）是一种表观遗传学蛋白，在淋巴细胞的发育与功能调控中扮演重要角色。目的　本研究探讨 EZH2 在 HT 甲状腺组浆母细胞及浆细胞中的表达，进一步探讨 EZH2 抑制剂在实验性自身免疫甲状腺炎（EAT）模型中的治疗作用。方法　收集北京大学第一医院 20102020 年 6 例行甲状腺手术的患者，取肿瘤对侧的甲状腺组织（HT 及正常甲状腺组织各 3 例），通过 RNA-seq 筛选 B 淋巴细胞相关基因的表达情况；收集 16 例 HT 患者的甲状腺组织和 8 例健康对照（HD）甲状腺组织，分别利用免疫组化及免疫荧光验证 EZH2 在 HT 甲状腺组织中 B淋巴细胞中的表达；收集 25 例 HT 甲状腺细针穿刺液（FNA）、19 例 HT 外周血以及 12 例健康人 PB 样本应用流式细胞分析检测 EZH2 在浆母细胞及浆细胞中的表达改变。将 15 只 7 周龄 NOD.H-2h4 小鼠 EAT 模型分为对照组（n=5）、EAT 无注射（n=5）或注射 EZH2 抑制剂 GSK126 处理组（10 mg/kg，3 次腹腔注射 / 周，n=5），8 周后观察甲状腺炎症程度及 TgAb 水平的改变。结果　RNA-seq 结果显示，相较于正常甲状腺组织，HT 甲状腺组织中 EZH2 水平上调，一些与 B 淋巴细胞表型相关的基因例如 CD19、CD27、CD38、CD52 相应增加。免疫组化结果显示，16 例 HT 甲状腺组织标本中 EZH2 免疫组化染色均可在生发中心（GC）见到阳性细胞，呈强阳性，8 例正常甲状腺组织染色中未观察到阳性细胞。HT 甲状腺组织中 EZH2 染色高表达在 GC 区，EZH2 特异性地表达在 CD19 + B 淋巴细胞中。流式细胞术检测结果显示 HT FNA 样本中 CD19 + B 淋巴细胞、浆母细胞及浆细胞比例均高于 HD 外周血、HT 外周血样本（P<0.01），HT FNA 样本中 EZH2 在 CD19 + B 淋巴细胞、浆母细胞中的阳性比例高于 HT 外周血（P<0.005）。小鼠实验中，EAT 组甲状腺的淋巴细胞浸润较对照组增加。GSK126 处理组炎症程度评分和 TgAb 水平高于对照组，低于 EAT 组，差异有统计学意义（P<0.001）。结论　EZH2 在 HT 甲状腺组织 CD19 + B 淋巴细胞中表达异常升高，可能促进了 B 淋巴细胞分化成浆细胞进而促进自身抗体生成破坏甲状腺，EZH2 抑制剂可以减缓 EAT 模型甲状腺炎症程度。浆母细胞中 EZH2表达增加可能参与了 HT 的发病机制，EZH2 可能成为治疗 HT 的新靶点，相关机制需要进一步深入研究。

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